Communication of LNBio, May 27th 2015

Pesquisa do LNBio mira enzima em busca de novos fármacos contra Doença de Chagas

Avanço nas investigações é reconhecido e Brasil ganha prêmio internacional de biologia estrutural

 

Pesquisadores do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) trabalham para o desenvolvimento de novos fármacos contra doença de Chagas, mirando uma enzima chave para a sobrevivência do parasita Trypanosoma cruzi. As investigações com a enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH) progridem e detalhes de sua interação com outras moléculas foram revelados recentemente. O avanço no conhecimento da estrutura tridimensional da G6PDH foi reconhecido pela comunidade acadêmica internacional e o Brasil ganhou, pela primeira vez, troféu da Associação Britânica de Cristalografia.

Estudos in vitro sugerem que a enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH) desempenha papel fundamental para a sobrevivência do T. cruzi no organismo humano. Diante destas evidências, pesquisadores do LNBio trabalham desde 2011 em busca de moléculas que possam inibir a atividade desta enzima, levando o parasita causador da Doença de Chagas à morte.

Para encontrar inibidores da G6PDH, o grupo liderado por Artur Cordeiro, pesquisador do LNBio, desenvolveu ensaios de high throughput screening (HTS) para esta enzima. O uso de HTS permite testar, de forma rápida e robotizada, milhares de substâncias químicas em ensaios de atividade biológica. Trata-se do ponto de partida para a descoberta de novos medicamentos. Os resultados de HTS permitiram ao grupo de Cordeiro selecionar, a partir de uma biblioteca química com 30.000 compostos, 32 novas moléculas capazes de inibir a atividade da G6PDH.

“Identificamos duas novas classes químicas de inibidores da G6PDH, as quinazolinona e tieno-pirimidinas. Estes inibidores apresentaram características promissoras para um candidato a fármaco, como potência e seletividade pela enzima do parasita”, explica Artur Cordeiro.

Neste momento, o grupo de Cordeiro trabalha para desvendar como a G6PDH interage com estes inibidores. Para isso, um de seus alunos, Gustavo Mercaldi, doutorando do Programa Biociências e Tecnologia de Produtos Bioativos da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) foi à Universidade de Dundee, na Escócia.

Detalhes moleculares revelados

Mercaldi partiu para o estágio no exterior em outubro de 2014, com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Supervisionado pelo Prof. Dr. Willian N. Hunter, da Universidade Dundee, o jovem pesquisador revelou a estrutura da G6PDH ligada ao seu substrato e ao seu co-fator.

“Os inibidores descobertos por HTS no LNBio só atuam quando o substrato e o cofator estão presentes no sítio catalítico da G6PDH. Portanto, para entendermos como estes inibidores interagem com a G6PDH, precisávamos primeiramente estabelecer o complexo entre a enzima e estes ligantes naturais. Os experimentos realizados em Dundee resultaram exatamente na cristalização deste complexo. O estudo de complexos biológicos é uma das fronteiras da cristalografia de proteínas. Talvez por este motivo, nosso trabalho tenha sido premiado durante a última reunião da Associação Britânica de Cristalografia”, sugere Mercaldi.

Pesquisa premiada

O pôster descrevendo a pesquisa do brasileiro ganhou o prêmio David Blow Memorial, concedido pela Associação Britânica de Cristalografia (BCA) durante o BCA Spring Meeting, evento realizado no último mês na Escócia.  Esta é a primeira vez que instituições brasileiras (LNBio e Unicamp) gravam seus nomes no troféu Derbyshare Blue John, concedido desde a década de 80, como parte da premiação ao melhor pôster de biologia estrutural do BCA Spring Meeting. “Estou bastante feliz pelo reconhecimento deste trabalho. O prêmio torna-se ainda mais especial por ser concedido no Reino Unido, o berço da cristalografia”, comemora Mercaldi.