Communication of LNBio, August 14th 2015
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Ácido graxo, em cinza, interage com HIF-3α
Pesquisa do LNBio identifica interação molecular inédita
Ácidos graxos interagem com HIF3α – importante proteína reguladora da expressão de genes humanos, muitos deles relacionados ao câncer
Ácido graxo, em cinza, interage com HIF-3α
Interação molecular inédita entre ácidos graxos e a proteína HIF3α – fator de transcrição parte de família de proteínas que regula a expressão de mais de 150 genes humanos, muitos deles ligados à progressão do câncer – é tema de artigo publicado no início deste mês na revista científica Scientific Reports, uma publicação do grupo Nature.
“Revelamos que ácido graxos e HIF-3α interagem fortemente por meio de um inédito bolso de ligação. Este ponto de contato pode ser uma chave, capaz de “ligar” e “desligar” a proteína. Em 20 anos de estudos sobre esta família de proteínas, é a primeira vez que uma molécula pequena e que ocorre naturalmente no ambiente celular parece regular a HIF de maneira não covalente – uma forma mais dinâmica de modular sua atividade.” detalha Andre L. B. Ambrosio, pesquisador do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) e um dos autores do artigo.
A descoberta, realizada no LNBio, com a participação de pesquisadoras do Laboratório Nacional de Ciência e Tecnologia do Bioetanol (CTBE) e apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), amplia os conhecimentos sobre a estrutura molecular da HIF-3α e introduz perspectivas inéditas sobre sua ação no contexto celular. No futuro, estima-se que a modulação de HIF poderá alterar significativamente o curso clínico de doenças, como câncer e doenças cardiovasculares.
HIF – Fator de transcrição induzido por hipóxia
“HIF é uma das principais classes de proteínas reguladoras da expressão de genes humanos. Identificar exatamente a frente de ação da HIF que dependa de ácidos graxos é difícil, pois estas proteínas podem ativar ou responder a muitas reações em cadeia, as chamadas cascatas bioquímicas. Ainda assim, existe um consenso de que essas moléculas são extremamente importantes para adaptação e sobrevivência das células em ambientes deficientes de nutrientes e oxigênio – situações observadas no câncer e em doenças cardiovasculares” explica Ambrosio.
Três tipos de HIF são conhecidos: HIF1, HIF2 e HIF3. A pesquisa do LNBio voltou-se para a HIF3α, molécula menos conhecida e mais complexa, com três variáveis conhecidas e outras três preditas em humanos. O trabalho focou um domínio comum às seis isoformas de HIF3. Trata-se de uma “parte” da molécula utilizada para a formação de espécies maiores, onde uma HIF se liga a outra para formar dímeros. Este domínio também está relacionado à ligação de co-reguladores – moléculas que podem mediar a atividade de HIF3.
Descoberta inusitada
Cristais de HIF-3α
Sem qualquer tipo de informação sobre este domínio registrado na literatura científica, os pesquisadores de Campinas–SP começaram a investigar a sua estrutura molecular. Supreendentemente, ao isolarem a proteína, notaram, por meio de métodos de cristalografia por difração de raios X, um ácido graxo de 18 carbonos e insaturado ligado ao domínio tema de estudo.
Dada a maneira como este ácido graxo se liga à HIF3α, há evidências de que esta molécula regula a proteína. A questão é saber se trata-se de uma regulação positiva ou negativa. “Fizemos uma descoberta inusitada e, agora, estamos diante de uma série de novas perguntas sobre a HIF. Quais são as consequências desta ligação? Quais circunstâncias promovem esta interação molecular? Quais lipídios podem, de fato, interferir na função da HIF3α? Nossa descoberta aponta para uma nova linha de pesquisa em HIF”, finaliza Sandra M. G. Dias, também autora do trabalho.
Diante das novas questões, o grupo de pesquisa em processos de adaptação de células tumorais do LNBio segue estudando a HIF3α em busca de respostas que possam esclarecer a atividade desta proteína em casos de câncer e, quem sabe, no futuro, levar ao desenvolvimento de novas terapias contra a doença.
LNBio
O Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) integra o Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), uma organização social qualificada pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI). O LNBio dedica-se à pesquisa e inovação nas áreas de biotecnologia e à descoberta e desenvolvimento de fármacos e possui instalações abertas às comunidades científicas e empresariais. O Laboratório concentra competências, equipamentos de última geração e um time de pesquisadores de classe mundial voltados à realização de estudos multidisciplinares nas áreas de biologia estrutural, proteômica, genômica, metabolômica, bioensaios, desenvolvimento de métodos alternativos ao uso de animais, dentre outros.
