Pesquisadores identificaram papel inédito do cloreto na regulação de proteína fundamental para o funcionamento do cérebro
Uma pesquisa liderada por cientistas do CNPEM (Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais), em Campinas (SP), identificou um mecanismo até então desconhecido no funcionamento de uma importante proteína humana: o íon cloreto é capaz de interferir diretamente na atividade de uma substância essencial para o correto desenvolvimento neurológico. O estudo foi publicado esta semana na Science Signaling, revista científica internacional especializada em pesquisas sobre sinalização celular.
Capa da revista Science Signaling destaca grânulos de estresse formados por DDX3X com mutação associada a doenças, que reduzem o efeito inibitório dos íons cloreto.
Embora ainda esteja no campo da pesquisa básica, o estudo representa um avanço significativo na compreensão dos mecanismos moleculares por trás da síndrome DDX3X, condição genética rara que afeta o desenvolvimento cerebral. “Antes de pensar em tratamento, é essencial entender o que acontece no nível molecular desses transtornos. O trabalho ajuda a construir essa base científica fundamental”, afirma a pesquisadora do CNPEM, Juliana Oliveira.
A descoberta abre novas possibilidades para investigações futuras e pode, a longo prazo, contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas voltadas a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com estes transtornos do neurodesenvolvimento.
O trabalho foi conduzido por pesquisadores do CNPEM, com participação de outras instituições brasileiras, e investigou a proteína DDX3X, fundamental para o processamento do RNA e já associada a quadros de deficiência intelectual e alterações no desenvolvimento cerebral.
Até então conhecido principalmente por sua função no equilíbrio químico das células, o cloreto revelou um papel muito mais ativo. Os cientistas demonstraram que esse íon se liga diretamente à proteína DDX3X, interferindo em sua atividade enzimática e função celular. Na prática, essa interação reduz a capacidade da proteína de realizar uma função essencial: separar fitas de RNA, como se fosse um zíper, etapa fundamental para que as informações genéticas sejam corretamente usadas pelas células.
“Identificamos um novo tipo de regulação molecular, conectando o equilíbrio de íons dentro da célula ao funcionamento de uma proteína-chave do cérebro”, destaca Ivan Rosa e Silva, pesquisador do CNPEM que também é responsável pelo estudo.
Além disso, o estudo mostrou que o cloreto também influencia a formação dos chamados “grânulos de estresse”, estruturas celulares que ajudam a proteger o material genético em situações adversas, processo especialmente importante durante o desenvolvimento do sistema nervoso. Ao separar proteínas e RNAs como água e óleo, a célula forma condensados que controlam processos vitais. Os condensados biomoleculares têm sido apontados por cientistas como uma das descobertas mais transformadoras da biologia moderna.
O estudo foi conduzido por diversos pesquisadores do CNPEM, reunindo uma equipe multidisciplinar com mais de 20 cientistas das áreas de biologia estrutural, bioquímica e neurociência, além da colaboração de pesquisadores do Instituto Dante Pazanesse, do University Medical Center Göttingen, do California Institute of Technology e da Universidade de São Paulo.
Além do financiamento contínuo do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI) ao CNPEM, a pesquisa contou com o apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).
Doenças neurológicas e DDX3X
A DDX3X é uma proteína presente nas células humanas que desempenha papel essencial no funcionamento do material genético. Atua no processamento do RNA, molécula responsável por transformar as informações do DNA em proteínas, ajudando a “abrir” essas estruturas para que possam ser corretamente utilizadas.
Quando ocorrem mutações no gene DDX3X, esse processo pode ser prejudicado. Essas alterações estão associadas a um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado principalmente por deficiência intelectual, além de, em alguns casos, alterações na formação do cérebro.
Por estar localizada no cromossomo X, a condição é mais frequente em mulheres e se manifesta ainda durante a gestação, no período de formação do sistema nervoso.
Um dos principais destaques da pesquisa foi a análise de uma mutação específica da proteína DDX3X, identificada em pacientes com quadros clínicos mais graves do transtorno do neurodesenvolvimento.
Os pesquisadores observaram que essa alteração compromete justamente a interação da proteína com o cloreto, prejudicando sua regulação e funcionamento. Esse desequilíbrio pode afetar processos fundamentais do desenvolvimento cerebral.
Segundo o estudo, mutações na DDX3X alteram a formação de estruturas celulares conhecidas como condensados, pequenas “gotículas” que organizam moléculas dentro da célula. Em condições normais, essas estruturas são dinâmicas e funcionais, mas, com a mutação, tornam-se mais rígidas e disfuncionais, o que pode comprometer o funcionamento celular.
Tecnologia de ponta
Para chegar aos resultados, os cientistas usaram uma abordagem integrativa, combinando diferentes técnicas experimentais e computacionais avançadas. Entre elas, estão a ressonância magnética nuclear, microscopia de fluorescência, técnicas de luz síncrotron e experimentos em células vivas.
Parte dos experimentos foi realizada no Sirius, a fonte de luz síncrotron brasileira que possui um dos aceleradores de elétrons mais avançados do mundo. Isso permitiu analisar a estrutura da proteína em nível atômico através da cristalografia de raios X e investigar a dinâmica dos condensados ao longo do tempo por meio da técnica moderna de espectroscopia XPCS, nas linhas de luz Manacá e Cateretê.
O trabalho também dá continuidade a estudo anterior do grupo publicado em 2021, quando foi caracterizada uma mutação inédita identificada em uma paciente brasileira. Nesta nova etapa, os pesquisadores aprofundaram a análise ao investigar uma mutação mais severa, ampliando o entendimento dos mecanismos da doença.
Sobre LNBio
O Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) dedica-se à investigação da saúde humana, unindo biologia integrativa e tecnologias avançadas. Com competências em edição gênica, sistemas microfisiológicos, bioimagem e engenharia de tecidos, o LNBio busca descobrir alvos moleculares e desenvolver terapias inovadoras para doenças de relevância pública. Essa abordagem abrangente, que inclui moléculas e organismos vivos, desvenda mecanismos moleculares para identificar compostos bioativos, fundamentais para o desenvolvimento de novos insumos farmacêuticos ativos. O LNBio concentra esforços nas demandas do sistema público de saúde, utilizando infraestrutura de ponta e modelo matricial de trabalho em prol da inovação e do desenvolvimento na interseção entre ciência e saúde. Buscando integrar a saúde com fatores socioeconômicos e ambientais, atua como uma plataforma científica à disposição do Estado, capaz de desenvolver tecnologias avançadas para responder a questões estratégicas. O LNBio faz parte do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), em Campinas (SP), uma Organização Social supervisionada pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI).
Sobre o CNPEM
O Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) abriga um ambiente científico de fronteira, multiusuário e multidisciplinar, com ações em diferentes frentes do Sistema Nacional de CT&I. Organização Social supervisionada pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI), o CNPEM é impulsionado por pesquisas que impactam as áreas de saúde, energia, materiais renováveis e sustentabilidade. Responsável pelo Sirius, maior equipamento científico já construído no País. O CNPEM hoje desenvolve o projeto Orion, complexo laboratorial para pesquisas avançadas em patógenos. Equipes altamente especializadas em ciência e engenharia, infraestruturas sofisticadas abertas à comunidade científica, linhas estratégicas de investigação, projetos inovadores com o setor produtivo e formação de pesquisadores e estudantes compõem os pilares da atuação deste centro único no País, capaz de atuar como ponte entre conhecimento e inovação. As atividades de pesquisa e desenvolvimento do CNPEM são realizadas por seus Laboratórios Nacionais de: Luz Síncrotron (LNLS), Biociências (LNBio), Nanotecnologia (LNNano) e Biorrenováveis (LNBR), além de sua unidade de Tecnologia (DAT) e da Ilum Escola de Ciência, curso de bacharelado em Ciência e Tecnologia, com apoio do Ministério da Educação (MEC).
