Neurociências

No LNBio, usamos técnicas de biologia molecular, celular, estrutural e modelos geneticamente modificados para desvendar os mecanismos moleculares associados à Deficiência Intelectual (DI).

Os estudos com duas proteínas-alvo relacionadas ao transtorno, UBE2A e DDX3X, nos permitiram descobrir como novas mutações identificadas em pacientes brasileiros são capazes de prejudicar o correto funcionamento das proteínas. No caso da UBE2A, a nova mutação encontrada impacta a habilidade da enzima em formar seu produto. Esse processo envolve a adição de moléculas de ubiquitina (como se fosse uma etiqueta) às proteínas da célula, endereçando-as para degradação ou regulando a função molecular da proteína alvo. A fim de se obter a melhor compreensão dos mecanismos pelos quais a deficiência de atividade desta proteína está associada às alterações de funcionamento do cérebro, produzimos, no LNBio/CNPEM, um modelo geneticamente modificado (CRISPR/Cas9 knockin) com essa variante no gene UBE2A e estudos de citoarquitetura neuronal, neurofisiologia, comportamento animal, transcriptoma, proteoma e metaboloma têm sido realizados com o modelo. Com relação ao alvo DDX3X, a nova mutação encontrada em uma paciente brasileira causa problemas na estrutura da proteína, propiciando sua agregação e formando fibras do tipo amilóide, um mecanismo similar ao descrito para doenças neurodegenerativas.

O segundo visa a melhor compreensão do impacto de mutações no gene que codifica a MAO-A (monoamina oxidase A), enzima crucial para a degradação metabólica de aminas biogênicas e, em particular, dos neurotransmissores como norepinefrina, dopamina e serotonina. Mutações nesse gene podem resultar na perda de sua função, como as já identificadas na Síndrome de Brunner. Indivíduos portadores da síndrome possuem deficiência intelectual e comportamento agressivo e violento induzido pelo estresse. Buscamos compreender os impactos de duas dessas mutações na estrutura e função da enzima, utilizando métodos de biologia estrutural e cultura de células neuronais, além de buscar moléculas capazes de modular a função da MAO-A.